1. LE VIRUS DE LA RUBÉOLE
2. LA PRIMO-INFECTION RUBÉOLIQUE
2.1. Le diagnostic clinique
2.2. Le diagnostic au laboratoire
3. LA RÉINFECTION RUBÉOLIQUE
4. LA RUBÉOLE CONGÉNITALE
4.1. Signes
4.2. Diagnostic au laboratoire
4.3. Evaluation du risque
5. CONDUTE À TENIR CHEZ UNE FEMME ENCEINTE
5.1. L'examen pour éruption en cours de grossesse
5.2. L'examen pour contage en cours de grossesse
5.3. L'examen systématique en cours de grossesse
6. LES DATES DES PRÉLÈVEMENTS ET LES INDICATIONS DE LA RECHERCHE DES IGM RUBÉOLIQUES
6.1. Dates de prélèvement
6.2. Indications de la recherche des IgM rubéoliques
7. LE TRAITEMENT
7.1. Le vaccin
7.2. Qui vacciner ?
La rubéole est une maladie éruptive de l’enfance habituellement bénigne. Sa gravité tient au risque de rubéole congénitale lorsqu’elle atteint pour la première fois une femme enceinte. Nous disposons actuellement de moyens diagnostiques et d'une vaccination efficaces, le seul problème étant de les utiliser à bon escient. Or des erreurs peuvent être faites lors de l'interprétation des sérodiagnostics de la rubéole, notamment chez la femme enceinte. Nous rappellerons les propriétés du virus, les caractéristiques cliniques et sérologiques de la primo-infection postnatale, de la réinfection, de la rubéole congénitale, la conduite à tenir chez la femme enceinte, et le traitement préventif de la rubéole congénitale.
1. LE VIRUS DE LA RUBÉOLE
Ce virus est un virus à ARN de polarité positive, à capside icosaédrique et enveloppé. C'est parmi les Togaviridae un virus unique (genre Rubivirus), bien individualisé. Comme tous les virus enveloppés, il persiste peu dans l'environnement, s'inactive rapidement dans les selles, ne se transmet pas à distance. Fragile et strictement humain, il est transmis par contacts interhumains directs, respiratoires.
Bien que strictement humain, il se multiplie dans des cultures cellulaires humaines ou animales d'origines très diverses.
Son ECP est tardif, très limité et discret. Et même, dans certains cultures de cellules, il n'y a aucun ECP : la culture paraît normale. Mais la présence du virus de la rubéole y est révélée par immunocytodiagnostic en immunofluorescence ou en immunoperoxydase. Ce virus très peu lytique donne néanmoins des cassures chromosiques et un ralentissement des mitoses dans les cultures de cellules infectées.
Le virus est décelable dans la gorge des sujets infectés et la période de contagiosité va de 5 à 8 jours avant à 5 à 8 jours après le début de l'éruption. La rubéole est moins contagieuse que la varicelle ou la rougeole.
On observe des cas tout au long de l'année, mais avec prédominance au printemps.
En France, 5 à 10% des femmes enceintes n’ont pas d’anticorps anti-rubéoliques.
2. LA PRIMO-INFECTION RUBÉOLIQUE.
Il est important de distinguer primo-infection et réinfection car le risque de rubéole congénitale est, à de très rares exceptions, lié aux seules primo-infections maternelles en début de grossesse.
Chez un sujet infecté pour la première fois, le virus inhalé se multiplie dans les voies respiratoires puis diffuse largement, par virémie, à tout l'organisme, entraînant donc une infection généralisée. L’infection peut toutefois être asymptomatique dans 40% des cas.
2-1. Le diagnostic clinique
L'éruption apparaît au terme d'une incubation de 13 à 20 jours, 16 jours en moyenne, cette incubation longue étant une caractéristique des infections généralisées avec virémie. Elle apparaît en même temps que les anticorps circulants ; il est très probable que l'éruption de la rubéole est due à l'apparition dans le sang des immuns complexes virus-anticorps.
L'éruption de la rubéole peut prendre plusieurs aspects. Typiquement, c'est une éruption discrète, faites de petites macules rose pâle, commençant au visage et s'étendant rapidement au tronc et aux membres. Elle dure rarement plus de 3 jours. L’éruption respecte habituellement le cuir chevelu, la paume des mains et des pieds. Le syndrome infectieux est discret, la fièvre ne dépassant pas 38,5° C. Deux signes complètent le tableau : des adénopathies quasi-constantes, apparues avant l'éruption, généralisées et notamment cervicales postérieures, et, chez l'adulte, des arthralgies fréquentes.
On pourrait donc opposer point par point l'éruption de la rubéole à celle de la rougeole, précédée d'une fièvre à 40° C avec catarrhe et signe de Köplik, faite de maculopapules > 5 mm et d'un rouge plus intense. Mais assimiler les éruptions rubéoliformes à la rubéole serait tout à fait faux, pour trois raisons :
- La rubéole donne parfois des éruptions intenses, morbilliformes, scarlatiniformes ou purpuriques.
- Au cours de la primo-infection, l'éruption est inconstante, et l'on observe un grand nombre de primo-infections inapparentes. De toute façon, cela explique qu'en France 9 femmes sur 10 en âge d'être enceintes ont déjà fait la rubéole, alors qu'à l'interrogatoire, on ne retrouve d'antécédents plus ou moins évocateurs de rubéole que dans la moitié des cas. En contrepartie une femme enceinte soumise à un contage peut infecter son fœtus sans faire elle-même de manifestations cliniques.
- En dehors d'une épidémie de rubéole caractérisée, la moitié des éruptions rubéoliformes "typiques" proviennent d'une infection par un virus autre : adénovirus, Echo et Coxsackie virus, EBV, parvovirus B19, voire HHV-6.
Il faut donc admettre que le diagnostic de la rubéole n'est pas clinique. C'est un diagnostic de laboratoire qui comporte, comme l'examen clinique, ses règles et ses limites. En pratique, toute éruption maculopapuleuse ou purpurique, survenant chez une femme enceinte ou dans son entourage, doit être considérée comme suspecte de rubéole, et cela impose un diagnostic au laboratoire.
2-2. Le diagnostic au laboratoire
Ce doit être un diagnostic de certitude en raison de sa gravité pour une femme enceinte. Il repose en pratique sur la caractérisation des anticorps rubéoliques par des tests sérologiques simples dans des laboratoires satisfaisant au contrôle de qualité national.
Ce diagnostic repose sur le diagnostic indirect, le sérodiagnostic. Pour détecter les IgG ou les anticorps totaux rubéoliques, les techniques les plus utilisées sont, par ordre de fréquence décroissante, les techniques ELISA, l'inhibition de l'hémagglutination (IHA) (anticorps totaux protecteurs) et l'agglutination de particules de latex sensibilisées (anticorps totaux).
Utilisé pour faire le diagnostic d'une éruption suspecte de rubéole, le sérodiagnostic recherche non pas un titre d'anticorps élevé mais une élévation du titre des anticorps, ce qui implique trois conditions :
- Le prélèvement à dates convenables de deux sérums permettant d'encadrer l'élévation du titre des anticorps, c'est-à-dire un premier sérum prélevé le plus tôt possible et un deuxième sérum prélevé 15 jours après l'apparition de l'éruption.
- Ces deux sérums doivent être examinés simultanément en parallèle au cours de la même épreuve, dans le même laboratoire.
- Une augmentation de titre d'anticorps est une multiplication du titre par deux en ELISA et par quatre en IHA.
C'est sur le praticien que repose l'obtention du premier sérum le plus tôt possible. Avec un sérum prélevé plus de 3 jours après l'apparition de l'éruption, on peut manquer l'élévation du titre des anticorps (et donc le diagnostic) et rassurer à tort une femme enceinte en début de grossesse.
Quant au titre d'anticorps en soi, il n'a pas de valeur diagnostique : un titre d'anticorps élevé n'est nullement significatif d'infection récente car on observe des titres à 1.280 des années après primo-infection et à l'inverse des primo-infections à la suite desquelles le titre d'anticorps rubéoliques ne dépasse pas 80 voire 40. Il faut admettre la variabilité individuelle extrême de la réponse immunitaire. Il n'y a pas de norme en matière de titre d'anticorps rubéoliques ; ce n'est pas une "constante biologique".
Les IgM rubéoliques sont détectées par ELISA, en immunocapture ou par technique indirecte après absorption du facteur rhumatoïde. Dans l'infection post-natale, elles persistent 4 à 8 semaines, parfois davantage. Après la vaccination, elles peuvent persister plus de 6 mois et peuvent réapparaître après réinfection. Fait important, les IgM rubéoliques ont, lors d'une primo-infection, une cinétique caractéristique : après augmentation de leur concentration (qu'il est rarement donné de voir), elles diminuent de façon significative. Très nette entre deux prélèvements à 3 semaines d'intervalle, cette diminution est en faveur d'une primo-infection. En revanche, lorsque les IgM rubéoliques sont détectées hors primo-infection, leur concentration varie habituellement peu entre deux prélèvements successifs.
Les IgA rubéoliques peuvent être mises en évidence par technique d'immunocapture mais il n'existe pas de technique commercialisée. Elles sont toujours présentes lors d'une primo-infection. On peut les détecter dans les infections anciennes et au cours des réinfections. Leur absence permet donc d'exclure une primo-infection récente.
La détermination de l'indice d'avidité des IgG rubéoliques aide si besoin à dater l'infection. La maturation des IgG rubéoliques au cours de l'infection est souvent très rapide et de ce fait, si un indice d'avidité faible est un bon signe de primo-infection récente, un indice plus élevé est souvent d'interprétation difficile.
3. LA RÉINFECTION RUBÉOLIQUE
Les sujets qui, après primo-infection, ont gardé un titre d'anticorps rubéoliques insuffisant peuvent se réinfecter au contact d'un sujet contagieux. Mais alors, après inhalation du virus, l'infection se limite à la porte d'entrée respiratoire du virus, aux voies respiratoires, sans donner de virémie, donc sans éruption. La réinfection rubéolique est localisée. Toutefois, on ne peut exclure définitivement d’exceptionnels cas de transmission materno-foetale.
La réinfection est asymptomatique : chez une personne exposée à un contage suspect la surveillance par sérodiagnostic décèle une augmentation significative du titre des anticorps à l'examen des deux sérums. Une réinfection se présente exactement comme une primo-infection asymptomatique et ce n'est pas le sérodiagnostic ordinaire qui peut faire la distinction. Il faut pour cela caractériser les anticorps rubéoliques apparus après le contage.
4. LA RUBÉOLE CONGÉNITALE
4-1. Signes
Les différents signes de la rubéole congénitale sont diversement associés, mais se groupent sous deux rubriques, embryopathie et fœtopathie. En effet, des malformations dues à un trouble de l'embryogénèse peuvent toucher simultanément ou isolément trois organes : l'œil, siège de cataracte et de chorio-rétinite ; l'oreille, où l'atteinte de la cochlée et de l'organe de Corti entraîne une surdité ; et le coeur, dont les deux malformations les plus fréquentes sont la persistance du canal artériel et la sténose de l'artère pulmonaire.
La fœtopathie résulte de l'infection persistante des différents organes au-delà de leur formation et donne, outre une hypotrophie, une hépatite avec ictère et purpura thrombopénique, une pneumonie, des bandes claires métaphysaires anormales à la radiographie des os longs. On peut également retrouver une microcéphalie, une microphtalmie, une atteinte dentaire, une myocardite, une méningo-encéphalite. Ces enfants supportent une multiplication virale intense et prolongée durant l'année qui suit la naissance, avec excrétion du virus dans la gorge, les urines, les larmes ; ils sont très contagieux.
Bien que l'estimation des séquelles psychiques varie beaucoup d'une étude à l'autre, le retard mental est moins fréquent qu'au cours de l'embryo-fœtopathie à cytomégalovirus, et l'on peut retenir l'incidence de 15 %.
L'infection de l'enfant suppose une virémie maternelle lors d'une primo-infection. En se multipliant dans les tissus du futur enfant, le virus va provoquer des dégâts considérables en rapport avec des cassures chromosomiques, des arrêts de mitose, des thromboses vasculaires, dégâts d’autant plus importants et visibles à la naissance que l’infection est plus précoce durant la grossesse. Ce virus, in vivo comme in vitro, ne donne qu'un effet cytopathique modéré, d'où son pouvoir tératogène. Un virus plus cytolytique tuerait purement et simplement l'embryon dans 100 % des cas.
4-2. Diagnostic au laboratoire
Le diagnostic de rubéole congénitale repose sur deux examens : l'isolement du virus, favorisé ici par son abondance et sa persistance dans tous les prélèvements, et la recherche, à la naissance ou dans les mois qui suivent, d'IgM rubéoliques dans le sang.
4-3. Evaluation du risque
Le risque de malformation varie selon l'âge gestationnel lors de l'infection, et C.A. Alford indique un pourcentage d'anomalies détectées à 4 ans de 85 % pour un âge gestationnel de 5 à 8 semaines, de 52 % entre 9 et 12 semaines, de 16 % entre 13 et 20 semaines, et nul au-delà.
Quoi qu'il en soit, le risque d'anomalies congénitales, maximal pour le premier mois, persiste encore, bien que réduit, au-delà du premier trimestre de grossesse, avec notamment un risque de surdité à révélation retardée. Cela impose après la naissance d'un enfant apparemment indemne des bilans régulièrement répétés.
5. CONDUITE À TENIR CHEZ UNE FEMME ENCEINTE
Chez une femme enceinte, la conduite à tenir en matière d'examen sérologique de la rubéole et l'interprétation des résultats sont totalement différents selon les motifs de l'examen. Il faut bien distinguer trois situations, qui exigent chacune une démarche radicalement différente :
- S'agit-il d'une éruption plus ou moins suspecte de rubéole ?
- S'agit-il d'un contage plus ou moins suspect de rubéole ?
- Ou bien est-ce un examen sérologique de rubéole demandé sans notion d'éruption ni de contage suspect et que l'on qualifie de ce fait d'examen systématique ?
Une réponse claire à ces questions doit être le préalable à toute prescription d'examen sérologique de rubéole à une femme enceinte.
5-1. L'examen pour éruption en cours de grossesse
Une élévation significative du titre des anticorps de la rubéole, dans des conditions d'examen correctes, fait conclure à la rubéole, et il reste à évaluer le risque d'anomalies congénitales en fonction de l'âge de la grossesse pour aider la patiente à prendre la décision d'interrompre ou de poursuivre sa grossesse. La recherche des IgM rubéoliques, souvent demandée en pareil cas, n'apporte qu'un résultat attendu, positif.
En revanche, un titre d'anticorps rubéoliques notable (40 ou plus en IHA, 50 UI ou plus en ELISA) et stable peut correspondre à deux diagnostics : celui d'éruption non rubéolique et celui de rubéole vue après l'élévation du titre des anticorps. Si, dans la majorité des cas, la montée du titre des anticorps se poursuit sur 8 à 15 jours, il arrive parfois qu'elle soit terminée 3 jours après le début de l'éruption. Il est capital de dissocier ces deux éventualités, cela par la recherche des IgM rubéoliques, la présence d'IgM rubéoliques signant la primo-infection récente.
5-2. L'examen pour contage en cours de grossesse
Il faut immédiatement prélever un premier sérum à cette femme, préciser les circonstances du contage et les risques réels de contamination.
On recherchera donc des renseignements sur le patient source présumé : la date d'apparition et l'aspect de son éruption, les jours passés en présence de la femme enceinte durant la période de contagiosité. On essaiera de titrer les anticorps rubéoliques de ce sujet suspect car sans cela, rien ne prouve qu'il ait eu la rubéole. Chez la femme enceinte, on recherchera des antécédents de rubéole, prouvés par un titrage antérieur des anticorps, ou simplement des antécédents de vaccination. Des antécédents certains de rubéole ou de vaccination permettraient de rassurer la femme sans autre investigation.
L'absence d'anticorps dans le premier sérum, ou un titre minime (<10 ou 10 en IHA ou 12,5 UI), indique que la femme est réceptive et il faudra rechercher une primo-infection en prélevant un second sérum. Fait essentiel, ce second sérum est à prélever non pas 15 jours après la date du contage, mais 4 semaines ou à la rigueur 3 semaines après le contage : chez une femme séronégative, ou considérée comme telle, (< 10 ou 10), il faut laisser passer les 15 jours d'incubation d'une éventuelle primo-infection, plus les 10 à 15 jours nécessaires pour obtenir à coup sûr une élévation significative du titre des anticorps.
5-3. L'examen systématique en cours de grossesse, c'est-à-dire sans notion de contage ni éruption.
[Il est clair que cet examen aurait dû être fait avant grossesse, mais la grossesse est parfois l'occasion de rattraper un tel oubli.]
Si cette femme est séronégative, il lui faudra éviter les occasions de contamination, surtout durant les 3 à 4 premiers mois de sa grossesse et procéder à un titrage chaque mois. Naturellement, cette femme devra impérativement être vaccinée en post-partum, avant la sortie de maternité.
Si cette femme a un titre d'anticorps suffisant, 40 (voire 20) en IHA, elle n'a pas besoin d'être vaccinée en post-partum. Cela correspond à 50 (voire 25) unités internationales (UI).
Tels sont les seuls renseignements utiles apportés par le sérodiagnostic systématique en cours de grossesse. Il n'est pas possible de déduire du titre d'anticorps lui-même la date de la rubéole.
6. LES DATES DES PRÉLÈVEMENTS ET LES INDICATIONS DE LA RECHERCHE DES IGM RUBÉOLIQUES
6-1. Dates de prélèvements
Le premier sérum est toujours à prélever le plus tôt possible.
Le second sérum est à prélever, en cas d'éruption, 15 jours après celle-ci; en cas de contage, 4 ou 3 semaines après celui-ci, lorsque le premier sérum indique un titre d'anticorps < 10. Lorsque le premier sérum indique un titre d'anticorps > 20, il suffit d'un délai de 15 jours pour prélever le second sérum.
Pour un examen systématique, un sérum suffit.
Les sérums sont à adresser au même laboratoire, avec des renseignements cliniques sur le motif de l'examen, renseignement précis, datés. Sans eux, il est impossible de décider de l'utilité et de la date d'un deuxième prélèvement ou de la nécessité d'une recherche des IgM rubéoliques.
6-2. Indications de la recherche des IgM rubéoliques
Elles sont beaucoup plus restreintes. Il y a trois indications intéressantes :
- Une augmentation significative du titre des anticorps après contage non suivi d'éruption, pour distinguer primoinfection et réinfection.
- Le retard à l'examen, soit après éruption, soit après contage. Pour tenir compte des élévations accélérées du titre des anticorps observées chez certains individus, il paraît nécessaire de rechercher les IgM rubéoliques lorsque le premier sérum n'a pas été prélevé dans les 2 premiers jours de l'éruption ou dans les 2 premières semaines suivant le contage.
Cela étant, la recherche des IgM rubéoliques, comme tout examen, a ses limites : les IgM rubéoliques ne durent que 3 à 6 semaines après l'éruption, soit 5 à 8 semaines après le contage, ce qui leur donne leur signification diagnostique. En contrepartie, au-delà de ce délai, la recherche des IgM rubéoliques n'est plus valable et un résultat négatif rassurerait peut-être à tort. A titre d’ultime recours, on a pu, exceptionnellement rechercher les IgM rubéoliques ou le virus par RT-PCR dans le sang fœtal ou déterminer l'affinité des IgG rubéoliques maternelles : faible en cas de primo-infection relativement récente, forte au delà.
- Le diagnostic d'infection congénitale chez le nouveau-né où les IgM rubéoliques persistent plusieurs semaines.
7. LE TRAITEMENT
Les gammaglobulines même à titre élevé d'anticorps rubéoliques n'ont malheureusement pas d'effet protecteur.
7-1. Le vaccin
Le vaccin utilisé en France est un vaccin (RA 27/3) atténué par passages en série sur fibroblastes embryonnaires humains.
C'est donc un vaccin vivant, donné en une injection sous-cutanée unique. Il est contre-indiqué chez les sujets immunodéprimés et chez la femme enceinte (bien que la vaccination accidentelle de femmes enceintes séronégatives n'ait entraîné aucune anomalie congénitale !).
7-2. Qui vacciner ?
Il faut vacciner les femmes ayant un titre d'anticorps de la rubéole < 10 et égal à 10 en IHA < 12 UI. Avec un titre de 40 (50 UI), la vaccination n'entraîne que rarement une élévation d'anticorps et apparaît donc inutile. Le titre intermédiaire de 20 (25 UI) invite à une vaccination de prudence. En fait il faut vacciner toute femme en âge d'être enceinte, ignorant son statut immunitaire et non vaccinée.
Surtout, on a entrepris indépendamment de tout contrôle des anticorps une vaccination large renforcée : elle vise les tous jeunes enfants des deux sexes, entre 12 et 14 mois, en association avec la vaccination anti-rougeoleuse (ROR), puis rappel du ROR entre 3 et 6 ans ou au besoin rattrapage à 11-13 ans en même temps qu'un rappel DT Polio ± hépatite B et enfin les jeunes femmes adultes qui n’auraient pas été vaccinées, cela avant grossesse, sous contraception. Même pour ces dernières, on peut très bien se passer du contrôle préalable des anticorps afin d'alléger la mise en œuvre de la vaccination. On ne doit pas dispenser de la vaccination une femme sous le prétexte qu'elle aurait des antécédents d'éruption prétendue typique de rubéole.
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